Current positions
Anne Burnett Tandy Chair in Neurology
Member and Laboratory Head, Molecular Pharmacology and Chemistry Program
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
and
Professor of Neurology and Neuroscience, Pharmacology and Psychiatry
Weill Cornell Medical College
Bio-Sketch
Dr. Gavril Pasternak holds the Anne Burnett Tandy Chair in Neurology at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center and is a Laboratory Head in the Molecular Pharmacology and Chemistry Program within the Sloan-Kettering Institute. After receiving his M.D. and Ph.D. degrees from the Johns Hopkins University he completed his clinical training in Neurology at Johns Hopkins Hospital and then joined the faculty at Memorial Sloan-Kettering in 1979. He is a Fellow of the American Academy of Neurology and a Fellow of the American Neurological Association.
His research has focused on opioid receptors and their mechanisms of action. He has published over 400 articles. Much of his work has addressed the reasons underlying the subtle, but distinct differences among opioid analgesics. These studies revealed the existence of multiple mu opioid receptor subtypes generated from alternative splicing of a single gene. He demonstrated the importance of different sets of mu receptor subtypes in the actions of various opioid analgesics and identified a set of subtypes that offer a unique target for the development of analgesics lacking opioid side-effects.
He is a recipient of a Senior Scientist Award and a MERIT Award from the National Institute on Drug Abuse and has served on their Board of Scientific Counselors. He is a member of the Johns Hopkins Society of Scholars and has been awarded the Millenium Prize from the Norwegian University of Science and Technology, the John J. Bonica Award from the Eastern Pain Association, the Julius Axelrod Award of the American Society of Pharmacology and Experimental Therapeutics, the S. Weir Mitchell Award from the American Academy of Neurology and the Louise and Allston Boyer Young Investigator Award for Clinical Investigation from MSKCC.
シンポジウム: がん疼痛管理、最近の進歩
オピオイド受容体の多様性：オピオイド受容体の薬物選択、オピオイド・ローテーション、オピオイド・コンビネーション療法への影響
要約
がんの痛みでは、オピオイドのような強力な鎮痛剤を必要とすることが少なくない。臨床で最もよく使用されるオピオイドは、μ（ミュー）オピオイド受容体を介して作用する。しかし、これらの作用は患者の中でとても変動が大きく、「どんな薬剤も全ての患者に対して有効であるべきだ」という臨床における格言のような意見もでているくらいである。μオピオイド受容体に関する分子生物学の最近の進歩は、こうした薬剤への患者の反応の多様性がなぜ生じるのか？という疑問に対する見識をもたらしてくれるようになった。μオピオイド受容体は、単一の受容体を介して作用するわけではない。μオピオイド受容体遺伝子は、広範囲にわたる選択的スプライシング(1)を受けることにより、数十のスプライスバリアント(2)から構成される3つのサブクラスを持つμオピオイド受容体蛋白を生成する。μ受容体遺伝子の一部が欠損したノックアウトマウスを用いると、選択的に様々な受容体のクラスを除去することが中断してしまうことがわかった。我々は現在、異なったμオピオイドの作用における様々なバリアントの重要性を証明している。バリアント・カテゴリーは鎮痛において重要であると同時に、作用するメカニズムや副作用の面においての多様性にも影響する。生体内でのμオピオイドの作用は、いくつかのμ受容体の相互作用が統合された事象として発現する。バイアスのかかった受容体活性化作用を行うと、様々なオピオイド間の微細であるが重要な臨床的相違や不完全な交叉耐性の概念を説明するのに有用な結果が得られ、オピオイド・ローテーションを理解する上でも重要な結果を示唆してくれる。
- (1) 選択的スプライシング(Alternative Splicing)： mRNAの成熟過程で、同一遺伝子から異なる組み合わせでエキソンを結合したmRNA分子が生成され、遺伝子産物に多様性が増す機構。一つの遺伝子から複数のタンパク質をつくる仕組みで 、これによりタンパク質の種類が豊富になり、より複雑で柔軟性のある仕組みをつくること ができる。
- (2) 選択的スプライシングによってスプライスバリアント（splice variant）と呼ばれる変異タンパク質が生成される。
(邦訳：小池和彦)
